El Lupus Eritematoso Sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune sistémica con un amplio número de manifestaciones clínicas. El LES no es órgano específica. En su patogenia intervienen diferentes factores genéticos, hormonales y ambientales, que interaccionan dando lugar a una pérdida de la tolerancia del organismo a sus propios constituyentes, lo que ocasiona la producción de autoanticuerpos, la formación de complejos inmunes y finalmente la producción de daño tisular. Con frecuencia se detectan factores desencadenantes, como la exposición a la luz ultravioleta, las situaciones de estrés, infecciones o ciertos fármacos.

Epidemiología

En Europa, la incidencia anual oscila entre 3,85,8 casos/100.000 habitantes, mientras que la prevalencia oscila entre 24,627,7 casos/100.000 habitantes. Es más frecuente en las mujeres, con una relación de 9:1 respecto a los varones y el rango de edad más frecuente de aparición es entre los 20 y los 30 años (1). Actualmente, se estima que hay cinco millones de personas que padecen LES en todo el mundo. La prevalencia en Estados Unidos se ha reportado de 14.6 a 50.8 casos por 100 000 habitantes (2). El lupus aparece en todas las razas, su prevalencia no está distribuida igualmente en todos los grupos. El LES aparece más comúnmente en los Estados Unidos que en Inglaterra y más a menudo en negros que en blancos. En pacientes hispanos y negros se ha advertido que tienen una enfermedad más severa. Las cifras de prevalencia para las mujeres varían ampliamente desde 1 en 1. 000 a 1 en 10 000. Un estudio en México reportó una prevalencia de 0.06%. La incidencia se ha estimado de 1.8 a 7.6 casos por 100 000 habitantes/año. El LES suele comenzar entre los diecisiete a treinta y cinco años, con una relación mujer: hombre de 10:1, esta relación es menos marcada cuando la enfermedad inicia en edad pediátrica o después de los 60 años. Más de la mitad de los enfermos desarrollan daño permanente en diferentes órganos y sistemas (2).

Manifestaciones Clínicas

En el Lupus Eritematoso Sistémico, un gran número de órganos que pueden ser afectados de forma aislada o simultánea, por esto sus manifestaciones clínicas son variadas y dependientes de cada caso, además, es una enfermedad que evoluciona por brotes. Por todo esto, no existe un cuadro clínico característico ni regularidad en la forma de presentación o el curso de la enfermedad.Los estudios han evidenciado que el estrés emocional y físico, el embarazo, diversos fármacos, las infecciones intercurrentes y la luz ultravioleta de la radiación solar pueden implicarse como factores desencadenantes de un brote o del inicio de la sintomatología clínica del LES (3). En el LES existen manifestaciones clínicas generales, pero inespecíficas como: la fiebre, la anorexia y la astenia. La fiebre se presenta en alrededor del 50% de los pacientes y configura patrones diversos. En la mayoría de los casos es moderada, aunque en ocasiones puede ser elevada y cursar con escalofríos; en tales ocasiones siempre deberá descartarse la existencia de un proceso infeccioso sobreañadido. La astenia y la anorexia pueden ser moderadas o importantes y, en ocasiones, preceden durante largo tiempo a otros síntomas clínicos más específicos. En la tabla 1 se describe la frecuencia de las principales manifestaciones clínicas al inicio y durante la evolución de la enfermedad en una serie de 1.000 pacientes con LES. Las lesiones cutáneas y la artritis son las manifestaciones clínicas más frecuentes; sin embargo, hasta un 39% de los pacientes desarrolla nefropatía y un 27% afección del sistema nervioso central (4).

Lupus y Estrés Oxidativo

En los últimos años, se ha demostrado que El daño de los radicales libres y el estrés oxidativo juegan un papel importante en la patogénesis y síntomas clínicos de los pacientes con LES (5). Los radicales libres y las especies reactivas del oxígeno (ROS) son generados constantemente como parte de los procesos metabólicos celulares. Estos radicales libres se desactivan por una reacción en cadena del sistema de defensa antioxidante, el cual está compuesto por enzimas y numerosos antioxidantes no enzimáticos (6). El estrés oxidativo es esencialmente un desequilibrio entre la producción de especies reactivas del oxígeno (ROS) y los mecanismos de defensa antioxidantes (7). El aumento de la producción de radicales libres interrumpe el estado de equilibrio entre la oxidación y reducción, lo cual conduce al incremento en la expresión de una amplia variedad de moléculas inflamatorias que pueden ser causas importantes para la inflamación y el daño tisular (9). Varios estudios sugieren que el estrés oxidativo podría ser un factor de riesgo para la aparición de enfermedades autoinmunes como el LES (79).

Dentro de las diversas manifestaciones clínicas del LES, las que involucran un daño renal se presentan como cuadros especialmente severos. En la nefritis lúpica el estrés oxidativo ha sido correlacionado con la lesión glomerular (10). El incremento en el estrés oxidativo es un signo de enfermedad autoinmune en la nefritis lúpica (11). La nefritis lúpica se caracteriza por un incremento en expresión de marcadores oxidativos (12). En un estudio realizado por los Dres Dwivedi y Sarkar que incluyó 50 pacientes con diagnóstico de Nefrítis Lúpica comparado con 50 individuos sanos, se evaluaron: la capacidad antioxidante total en suero (TAC), la concentración de Malondialdehido (MDA) y la concentración plasmática de Vitamina C (13). En la tabla 2 Se presentan los resultados de su estudio

Los autores consideran que existe la presencia de un severo estrés oxidativo en los pacientes con Nefritis Lupica y que este juega un importante papel en la patogénesis de esta enfermedad. Wang y colaboradores (14) en el 2010 evaluaron los sueros de 72 pacientes con Lupus Eritematoso Sistémico con niveles variables de actividad de la enfermedad según el índice de actividad de la enfermedad (SLEDAI) (15) (Fig 1) y 36 controles sanos ajustados por edad y sexo, para los niveles séricos de marcadores de estrés oxidativo, incluyendo anticuerpos para Malondialdehido (anti MDA) y aductos de la proteína, y anticuerpos para 4hidroxinonenal (antiHNE), y concentraciones de aductos de la proteínas MDA / HNE, superóxido dismutasa (SOD), nitrotirosina (NT) y óxido nítrico sintasa inducible (iNOS). Reportaron no tan sólo la presencia de todos los indicadores de un severo estrés oxidativo en los pacientes con Lupus, sino que los niveles de estos se correlacionaban directamente con los índices SLEDAI que presentaban estos pacientes (Fig 2) Así, niveles más elevados de Malondialdehido y de anticuerpos contra este, se correspondían con puntuaciones más altas de SLEDAI, esto mismo se evidenció con el HNE, y sus anticuerpos específicos. En el caso de las moléculas antioxidantes la relación fue inversa: así por ejemplo, los niveles más bajos de la Superóxido Dismutasa estaba presente en los pacientes con mayor puntuación SLEDAI. Los hallazgos del estudio de Wang y colaboradores nos presentan no tan solo la relación del Estrés Oxidativo y la patogénesis del Lupus, sino también con la severidad de la enfermedad.

En la búsqueda de Biomarcadores de la oxidación que pudiesen ser relacionados con el Lupus y su evolución, Shah y colaboradores (16) revisaron 24 publicaciones en las cuales se habían estudiado los niveles de substancias producidas por la oxidación, así como la concentración de enzimas antioxidantes, encontrando concordancia en los resultados de todas las publicaciones. (Tabla 3)

Recientemente Jafari y colaboradores (17) considerando que en el Lupus Eritematoso Sistémico, el estrés oxidativo era evaluado por diversos métodos en los que los oxidantes y antioxidantes se han medido por separado (18 20) y que en el 2007 Alamdari y su equipo desarrollaron la metodología para establecer el equilibrio prooxidanteantioxidante (PAB) (21), se plantearon aplicar esta metodología para pacientes con diagnóstico de LES, buscando relacionar estos hallazgos con la clínica y el laboratorio de la enfermedad. El estudio reportó no tan sólo la correlación que existe entre el valor PAB (equilibrio prooxidanteantioxidante) de los pacientes con LES vs el grupo control, sino también las diferencias entre los mismos pacientes con LES, las cuales eran dependientes de la presencia o no de manifestaciones más severas de la enfermedad. (Fig. 3 y Tabla 4)

Terapia antioxidante para el LES

Como se describió en las secciones anteriores, el desequilibrio entre oxidantes y antioxidantes en favor de los primeros contribuye a la patogénesis del LES. Afortunadamente varios investigadores sugieren que la restauración del balance redox utilizando agentes antioxidantes como la N Acetil Cisteína (NAC) o disminuyendo el efecto del estrés oxidativo mediante la ingesta de antioxidantes en los nutrientes, vitaminas A, C y E, caroteno, licopeno, etc., puede atenuar diversas complicaciones inducidas por el estrés oxidativo en el LES (22, 23). Entre todos los tratamientos antioxidantes para restablecer el balance redox, el NAC se ha sugerido como una terapia alternativa tanto en pacientes con LES como en modelos animales. Los modelos murinos de Lupus mostraron que el NAC suprime la formación de autoanticuerpos, reduce la incidencia de Nefritis y permite una mayor supervivencia (24). Varios grupos han demostrado que la disminución del glutatión intracelular ha sido asociado con muchas características clínicas como, nefritis (25), CNS (26), la activación endotelial cardiovascular y la afectación cerebrovascular (27) en pacientes con LES. La administración del NAC ha mostrado ser útil en pacientes con LES leve en términos de disminución de la peroxidación lipídica, mejoría de las complicaciones del SNC (26), y de la función endotelial (27, 28) en pacientes con enfermedad cerebrovascular. Varios estudios epidemiológicos han evaluado el papel de los nutrientes antioxidante en el LES. En una gran encuesta prospectiva realizada entre 184.643 mujeres norteamericanas, se evaluó la ingesta dietética de nutrientes antioxidantes como las vitaminas A, C y E y αcaroteno, βcaroteno, criptoxantina, licopeno, luteína o zeaxantina, de los alimentos y suplementos, no encontrándose ninguna asociación entre su consumo y un menor riesgo de desarrollar RA o LES. (29). Estos hallazgos sugieren que los antioxidantes son generalmente seguros pero no ofrecen protección contra el LES, posiblemente debido a Su incapacidad para regular la señalización intracelular dentro del sistema inmune. Esta teoría es apoyado por los resultados de un estudio piloto, doble ciego, controlado con placebo, realizado con 39 pacientes diagnosticados con LES, a quienes se le suministraron diariamente 500 mg de Vitamina C y 800 UI de vitamina E durante 3 meses . Al final se evidenció una reducción en los niveles plasmáticos de Malondialdehído, pero no se evidenció ningún efecto en la función endotelial o en la enfermedad (30) La falta de eficacia terapéutica podría relacionarse con una dosis insuficiente y / o con la Incapacidad de la vitamina C para aumentar las concentraciones intracelulares de glutatión en células T, Problema que hace improbable que este enfoque tenga éxito.(31)

A pesar de la evidente relación del estrés oxidativo y el Lupus Eritematoso Sistémico, las recomendaciones para la inclusión de terapia antioxidante como parte del tratamiento del LES se han hecho de manera tímida, aún dentro de estas mismas publicaciones. Por otra parte tenemos decenas de referencias que demuestran, sin contradicciones, la correlación entre estrés oxidativo y la severidad del LES, pero apenas unas cuantas dedicadas al uso de antioxidantes en la terapia del LES. Es importante recordar lo que tardamos para la inclusión de los DMAR (Drogas Modificadoras de la Artritis Reumatoide) como terapia más temprana en el tratamiento de la A.R., cuando día a día veíamos las deformidades que la enfermedad causaba en nuestros pacientes, mientras le prescribíamos AINES y otros antiinflamatorios, los DMAR se reservaban para una segunda o tercera línea. ¿No estaremos cometiendo el mismo error al no otorgarle a los suplementos antioxidantes el puesto que merecen en el tratamiento del LES?

El Antioxidante correcto

El fenómeno del Estrés oxidativo está siendo ampliamente estudiado en muchas patologías, y así como hemos encontrado su relación directa con el LES, esta también ha sido establecida con la Diabetes, las enfermedades neurodegenerativas, la disfunción endotelial, cáncer y otras tantas. Por esta razón la búsqueda y desarrollo de moléculas antioxidantes más potentes, más seguras y con una mejor distribución y biodisponibilidad en el organismo ha sido la meta de muchos investigadores e instituciones.

GranaGard®: el potente antioxidante nanoemulsificado

GranaGard® es una nanoemulsión del aceite de la semilla de la Granada (Punica granatum). El aceite de semilla de la granada, PSO por sus siglas en inglés (Pomegranate Seed Oil) tiene como componente activo el Ácido Punícico (PA), un ácido graso poliinsaturado que también se considera como uno de los antioxidantes naturales más potentes (32). La nanoemulsificación del PSO denominada como NanoPSO (33) ha permitido aumentar la biodiponibilidad y eficacia del PSO. La nanoemulsificación del PSO, como micelas de fosfolípidos o nanogotas, (3436) permite su distribución a otros órganos distintos al hígado, incrementando los niveles sanguíneos de Ácido Punícico y por ende una mayor disponibilidad, logrando incluso atravesar la Barrera Hematoencefálica. De hecho, se ha demostrado que ácidos grasos insaturados similares, tales como Ácido Linoleico Conjugado, atraviesan fácilmente la Barrera Hematoencefálica (3739). El Ácido Punícico está presente sólo en el PSO (60% 80%) y en el Trichosanthes kirilowii (40%) (40). Su eficacia en la protección de tejidos lipídicos en modelos de enfermedad inflamatoria ha sido reportada (41). La falta de toxicidad y la biodisponibilidad parcial del PSO ya se estableció en humanos (40). Adicionalmente, otro antioxidante, el βsitosterol, el cual se ha demostrado que se acumulan en la membrana plasmática de las células del cerebro (42), está presente en el PSO en concentraciones significativamente más altas que las encontradas en los aceites de otras plantas (43). Esto nos puede indicar que el PSO puede constituir un compuesto natural con mayor actividad antioxidante que sus componentes de manera individual. Existen experiencias que han comparado y demostrado la superioridad y eficacia del NanoPSO utilizando como modelo la Encefalomielitis autoinmune experimental inducida en ratones, se evidenció que en aquellos tratados con PSO natural presentaron una cierta reducción de la carga de enfermedad, pero este efecto beneficioso aumentó significativamente cuando los ratones fueron tratados con NanoPSO en concentraciones mucho menores que las del aceite natural. Exámenes patológicos revelaron que la administración de NanoPSO redujo drásticamente la desmielinización y la oxidación de los lípidos en el cerebro, que son características de esta grave enfermedad neurológica (44). Para otro estudio dirigido a comprobar si la disminución de la oxidación alteraba las manifestaciones de las enfermedades neurodegenerativas, se utilizaron ratones de la cepa TgMHu2ME199K, como modelos de enfermedades priónicas genéticas, los cuales fueron tratados con NanoPSO. El NanoPSO retrasó significativamente el inicio de la enfermedad cuando se administró a ratones TgMHu2ME199K asintomáticos y retrasó el agravamiento de la enfermedad en aquellos ratones que ya la tenían. El análisis de las muestras de cerebro reveló que el tratamiento con NanoPSO no disminuyó la acumulación de PrP (Sc), sino más bien redujo la oxidación de lípidos y la pérdida neuronal, lo que indica un fuerte efecto neuroprotector. Los autores propusieron que el NanoPSO y formulaciones semejantes pueden ser tanto beneficiosas como suficientemente seguras para ser administrada durante largos años a sujetos en riesgo o para los que ya están afectados por enfermedades neurodegenerativas. (45)

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